Zoeken op website

Het voorspellen van moleculaire bindingsaffiniteit met Boltz-2

Inleiding

Het ontdekken van geneesmiddelen kan 10-15 jaar duren en miljarden dollars kosten, met hoge uitvalspercentages in elke fase. Kunstmatige intelligentie probeert deze tijdlijnen en kosten te verkorten door snel moleculaire structuren en interacties te voorspellen.

In de afgelopen zes jaar zijn er tal van modellen verschenen op het gebied van biomoleculaire structuurvoorspelling. Boltz-2 vertegenwoordigt een belangrijke vooruitgang op dit gebied en valt om verschillende redenen op. Ontwikkeld door onderzoekers van MIT als een open-source AI-model, toont het opvallende effectiviteit bij het voorspellen van bindingsaffiniteit en wordt het geleverd met gewichten, inference- en trainingscode die zijn vrijgegeven onder een permissieve open licentie. Gebaseerd op de fundamenten van AlphaFold-3 en Boltz-1, gaat Boltz-2 verder dan alleen het voorspellen van eiwitstructuren en kan het een veel breder scala aan moleculaire systemen behandelen die van cruciaal belang zijn voor geneesmiddelontwerp.

In tegenstelling tot eerdere hulpmiddelen die zich voornamelijk op eiwitten richtten, kan Boltz-2 de 3D-structuren van voorspellen:

  • Eiwitten en eiwitcomplexen
  • Eiwit-ligand interacties (voor het begrijpen hoe geneesmiddelen zich aan hun doelen binden, ook wel Bindingsaffiniteit genoemd)
  • Nucleïnezuren (DNA/RNA)
  • Kleine moleculen en hun interacties met biologische macromoleculen

Belangrijkste punten

  • MIT’s Boltz-2 is volledig open-source met gewichten, inferentie en trainingscode onder een permissieve licentie.
  • Boltz-2 blinkt uit in het voorspellen hoe sterk medicijnen zich aan hun doelmoleculen binden, wat cruciaal is voor therapeutische effectiviteit.
  • Het model gaat verder dan zijn voorgangers AlphaFold-3 en Boltz-1 en voorspelt structuren voor eiwitten, eiwit-ligandinteracties, nucleïnezuren (DNA/RNA) en interacties met kleine moleculen.
  • Boltz-2 benadert de gouden standaard van Free-Energy Perturbation (FEP) nauwkeurigheid terwijl het veel efficiënter is qua rekenkracht.
  • De trainingsmethodologie omvat het gebruik van distillatie van AlphaFold-2 en Boltz-1 voorspellingen met hoge betrouwbaarheid, verbeterd door Boltz-sturing, een techniek tijdens inferentie die fysica-gebaseerde potentiaalvelden integreert voor verbeterde nauwkeurigheid.

Bindingsaffiniteit

Elke vooruitgang in het voorspellen van bindingsaffiniteit is enorm. Bindingsaffiniteit verwijst naar de sterkte waarmee kleine moleculen zich binden aan eiwitten. Dit is een belangrijke factor bij het bepalen van het vermogen van een geneesmiddel om zijn doelwit te bereiken en een therapeutisch effect te leveren. Momenteel bieden atomistische simulaties zoals free-energy perturbation (FEP) de hoogste nauwkeurigheid voor het meten van bindingsaffiniteit. Hun berekeningsvereisten en kosten maken ze echter onpraktisch voor grootschalig gebruik. Hoewel er snellere alternatieven zoals docking bestaan, ontbreekt het hun aan de precisie die nodig is voor betrouwbare voorspellingen. Tot nu toe heeft geen enkel AI-model de nauwkeurigheid van FEP-methoden of laboratoriumtesten bereikt bij het voorspellen van bindingsaffiniteit.

Gegevens

Boltz-2, een model dat is getraind op diverse biomoleculaire gegevens, verbetert Boltz-1 door ensembles van experimentele en computationele technieken te integreren. De trainingsdataset bevat structuren uit de Protein Data Bank en moleculaire dynamica-trajecten, met als doel het model bloot te stellen aan lokale fluctuaties en globale ensembles. Daarnaast worden distillatietechnieken toegepast om de trainingsdata en het supervisiesignaal te vergroten, waarbij gebruik wordt gemaakt van voorspellingen met hoge betrouwbaarheid van AlphaFold2 en Boltz-1.

Architectuur

De architectuur van Boltz-2 verbetert Boltz-1 en Boltz-1x door de bestuurbaarheid en de affiniteitsmodule te verbeteren. Het introduceert methode-, template- en contact-/pocket-conditionering voor meer nauwkeurige voorspellingen. De affiniteitsmodule voorspelt de bindingskans en affiniteitswaarden met behulp van een PairFormer-model, waarbij interacties tussen eiwit-ligand en binnen het ligand worden benut.

Hoe werd Boltz-2 getraind?

De training van Boltz-2 is verdeeld in drie fasen: structuur-, vertrouwen- en affiniteitstraining. Affiniteitstraining omvat precomputatie, aangepaste bemonsteringsstrategieën en robuuste verliesfuncties om generalisatie en schaalbaarheid te verbeteren. Boltz-2 wordt ook gebruikt om een moleculaire generator, SynFlowNet, te trainen om kleine moleculen te produceren met hoge bindingsscores. Alphafold-2 werd gedistilleerd om de trainingsset uit te breiden door gebruik te maken van de voorspellingen met hoog vertrouwen op enkelvoudige ketenmonomeren.

Prestaties

Boltz-2 presteert beter dan zijn voorganger, Boltz-1, in kristalstructuurvoorspelling, vooral voor RNA-ketens en DNA-eiwitcomplexen. Het vertoont ook concurrerende prestaties tegenover andere modellen zoals Chai-1, ProteinX en AlphaFold3, vooral bij de voorspelling van antilichaam-antigeenstructuren en de Polaris-ASAP-uitdaging. Bovendien toont Boltz-2 een beter vermogen om lokale eiwitdynamica vast te leggen en benadert het de nauwkeurigheid van vrije-energie-simulaties bij openbare benchmarks voor affiniteitvoorspellingen.

Boltz-2 presteert beter dan bestaande methoden in de CASP16-affiniteitschallenge en interne assays van Recursion. Het toont sterke prestaties in virtuele screening en behaalt hoge gemiddelde precisie en verrijkingsfactoren op de MF-PCBA-dataset. De schaalbaarheid en nauwkeurigheid van Boltz-2 maken het een veelbelovend hulpmiddel voor grootschalige virtuele screening in geneesmiddelenonderzoek.

Boltz-Steering

Boltz-sturing (als onderdeel van de Boltz-1x release) is een methode tijdens inferentie die fysica-gebaseerde potentiaalvelden (ook bekend als interatomaire potentiaalvelden (IPs) of empirische krachtvelden) omvat, wat de fysieke plausibiliteit verbetert zonder nauwkeurigheid op te offeren. Deze benadering werd ook geïntegreerd in Boltz-2 om Boltz-2x te verkrijgen.

Implementatie

Stap 0: Zet een Droplet aan

Boltz-2 is standaard ontworpen om op een GPU te draaien, hoewel je kunt overschakelen naar een CPU met de --accelerator optie. Houd er echter rekening mee dat uitvoeren zonder GPU aanzienlijk langzamer is.

Begin met het opzetten van een Linux-Console.net GPU Droplet.

Stap 1: Clone de repository

Kopieer en plak deze opdrachten één voor één in je terminal. Deze opdrachten downloaden Boltz-2 en installeren de noodzakelijke afhankelijkheden.

git clone https://github.com/jwohlwend/boltz.git
cd boltz; pip install -e .[cuda]

Stap 2: Bereid je invoerbestand voor

Boltz-2 moet weten wat je wilt dat het voorspelt. Je geeft dit aan met een YAML-bestand (een eenvoudig tekstbestand). Maak een bestand genaamd my_protein.yaml. Daarin lijst je de sequenties van de moleculen die je bestudeert. Als je niet zeker weet hoe je dit moet opmaken, bekijk dan de examples/ map in de boltz-directory.

Standaard zou het input_path moeten verwijzen naar een YAML-bestand, of een map met YAML-bestanden voor batchverwerking, waarin de biomoleculen die u wilt modelleren en de eigenschappen die u wilt voorspellen (bijv. affiniteit) worden beschreven.
Raadpleeg de documentatie voor andere opties van de opdrachtregel.

boltz predict input_path --use_msa_server

Na het uitvoeren van het model worden de gegenereerde uitvoerbestanden georganiseerd in de uitvoermap volgens de onderstaande structuur:

out_dir/
├── lightning_logs/                                            # Logs generated during training or evaluation
├── predictions/                                               # Contains the model's predictions
    ├── [input_file1]/
        ├── [input_file1]_model_0.cif                          # The predicted structure in CIF format, with the inclusion of per token pLDDT scores
        ├── confidence_[input_file1]_model_0.json              # The confidence scores (confidence_score, ptm, iptm, ligand_iptm, protein_iptm, complex_plddt, complex_iplddt, chains_ptm, pair_chains_iptm)
        ├── affinity_[input_file1].json                        # The affinity scores (affinity_pred_value, affinity_probability_binary, affinity_pred_value1, affinity_probability_binary1, affinity_pred_value2, affinity_probability_binary2)

        ├── pae_[input_file1]_model_0.npz                      # The predicted PAE score for every pair of tokens
        ├── pde_[input_file1]_model_0.npz                      # The predicted PDE score for every pair of tokens
        ├── plddt_[input_file1]_model_0.npz                    # The predicted pLDDT score for every token
        ...
        └── [input_file1]_model_[diffusion_samples-1].cif      # The predicted structure in CIF format
        ...
    └── [input_file2]/
        ...
└── processed/                                                 # Processed data used during execution

Veelgestelde vragen

Wat is Boltz-2?

Boltz-2 is een open-source AI-model ontwikkeld door onderzoekers van MIT dat uitblinkt in het voorspellen van de 3D-structuren van verschillende biomoleculaire systemen en, cruciaal, het voorspellen van bindingsaffiniteit—de sterkte waarmee een kleine molecule (zoals een geneesmiddel) zich bindt aan een doeleiwit.

Waarin verschilt Boltz-2 van voorgangers zoals AlphaFold-3 of Boltz-1?

Boltz-2 gaat verder dan alleen eiwitstructuurvoorspelling en kan een veel breder scala aan systemen behandelen, waaronder eiwit-ligand interacties, nucleïnezuren (DNA/RNA) en interacties van kleine moleculen. Het omvat ook geavanceerde trainings- en inferentietechnieken (zoals Boltz-sturing) om een bijna gold-standard nauwkeurigheid te bereiken bij de voorspelling van bindingsaffiniteit, terwijl het hoge computationele efficiëntie behoudt.

Is Boltz-2 echt open source?

Ja. Boltz-2 is volledig open source, inclusief de modelgewichten, inferentiecode en trainingscode, allemaal uitgebracht onder een permissieve open source-licentie.

Wat is 'bindingsaffiniteit' en waarom is de voorspelling ervan belangrijk?

Bindend vermogen verwijst naar de sterkte van de moleculaire interactie tussen een kandidaat-geneesmiddel (klein molecuul) en zijn biologische doelwit (eiwit). Het nauwkeurig voorspellen hiervan is een belangrijke factor bij het bepalen van de therapeutische effectiviteit van een geneesmiddel en het begeleiden van de optimalisatie van leads in geneesmiddelontwikkeling.

Wat is FEP-nauwkeurigheid, en hoe verhoudt Boltz-2 zich daartoe?

FEP (Free-Energy Perturbation) is een klasse van atomistische simulatietechnieken die wordt beschouwd als de 'goudstandaard' voor het berekenen van bindingsaffiniteit vanwege de hoge nauwkeurigheid. FEP is computationeel veeleisend en traag. Boltz-2 benadert de nauwkeurigheid van FEP-methoden, maar is veel efficiënter in termen van berekeningen, waardoor het praktisch is voor grootschalige virtuele screening.

Wat is „Boltz-sturing”?

Boltz-sturing is een techniek tijdens de inferentietijd die is geïntegreerd in Boltz-2 (en Boltz-1x) en fysica-gebaseerde potentialen (empirische krachtvelden) omvat. Deze techniek helpt de fysische plausibiliteit van de voorspelde structuren en interacties te verbeteren zonder nauwkeurigheid op te offeren.

Wat zijn de hardwarevereisten om Boltz-2 te draaien?

Boltz-2 is ontworpen om op een GPU te draaien voor optimale prestaties. Het is mogelijk om inferentie op een CPU uit te voeren met de optie --accelerator, maar dit is aanzienlijk trager.

Waar kan ik de broncode en documentatie vinden?

De repository is beschikbaar op GitHub. Raadpleeg de documentatie in de repository voor gedetailleerde commandoregelopties en gebruiksinstructies.

Slotgedachten

We zijn enthousiast over de geneesmiddelenontdekkingsruimte. Boltz-2, een open-source release door onderzoekers van MIT, stelt iedereen in staat om te experimenteren met biomoleculaire simulatie. Door bijna de gold-standard Free-Energy Perturbation (FEP) nauwkeurigheid te bereiken in de voorspelling van bindingsaffiniteit - een kritieke bottleneck in de geneesmiddelenontwikkeling, nota bene, terwijl het tegelijkertijd computationele efficiëntie biedt, verlegt Boltz-2 de grenzen van wat mogelijk is.

Referenties en aanvullende bronnen

Woordenlijst van termen | AlphaFold

Boltz-2: Naar Nauwkeurige en Efficiënte Voorspelling van Bindingsaffiniteit

Boltz-2: Naar Nauwkeurige en Efficiënte Voorspelling van Bindingsaffiniteit

Vrije-Energie Verstoring | Rowan

Moderne alchemistische vrije-energie-methoden voor geneesmiddelenontwikkeling uitgelegd

https://www.rowansci.com/blog/boltz2-faq

Bedankt dat je samen met de Linux-Console.net-community hebt geleerd.